Исследователи из Университета Джонса Хопкинса сообщают, что им удалось установить новый путь, которым мозг «рекрутирует» иммунные клетки организма в случае необходиимости. Работа была выполнена на мышиных моделях, которые имитировали инфекцию, инсульт или травму головного мозга человека и опубликована в Science Signalling.
Давно известно, что в случае травмы или инфекции, мозг не пользуется собственной иммунной системы (микроглией), а посылает сигналы, которые «призывают» на «военную службу» в мозге иммунные клетки крови. Однако подробности этого пути оставались неизвестным. Нужно также напомнить, что на пути сигнала, который может быть только химическим, стоит так называемый гемато-энцефалический барьер, головная боль всех фармакологов, который не пропускает большинство веществ из крови в мозг и обратно.
Еще один важный момент такого «призыва» состоит в том, что, подчас, он причиняет больше вреда, чем пользы. «Обученные» попадать в мозг иммунные клетки остаются там надолго и приводят к хроническому воспалению и повреждению мозга.
В своем новом исследовании ученые заявляют, что им удалось найти свидетельства того, что везикулы (липидные пузырьки, заполненные молекулами) выделяются астроцитами, транспортируются потоком крови в печень, где лейкоциты получают «инструкции» отправляться в мозг к «проблемной» зоне.
«Наша работа описывает абсолютно новый способ, при помощи которого мозг говорит с телом, – говорит Норман Хоги, профессор неврологии в Университете Джонса Хопкинса. – Идентификация этого пути позволила нам при необходимости перекрывать его – и, тем самым, снижать уровень поражения мозга при слишком сильном иммунном ответе организма».
Из работ его коллабораторов Хоги знал, что какие-то молекулы-промоторы воспаления выделяются мозгом и транспортируются в печень после черепно-мозговой травмы. Но какие именно, было непонятно. Но «личность» этого «посредника» оставалась неуловимой многие годы. Хоги с сотрудниками сконцентрировался на ферменте, который носит название «нейтральная сфингомиелиназа» (nSMase2). В «обычной жизни» этот фермент занимается разложением жировых молекул на составляющие части, но, как было известно, еще и участвует в сигнальном пути цитокина интерлейкина 1-бета, связанном с воспалением.
Для того, чтобы понять, участвует ли nSMase2 в «разговоре» мозга с печенью, учёные имитировал черепно-мозговую травму инъекцией интерлейкина в стриатум (полосатое тело). Все мыши, участвовавшие в эксперименте, были разделены на три группы. В первой в стриатум вводился чистый интерлейкин. Во второй интерлейкин вводился вместе с препаратом альтенузином, который блокирует действие сфингомиелиназы. В третьей, контрольной группе, в стриатум вводился физраствор. Оказалось, что в первой группе через 24 часа после «травмы» в стриатуме обнаружилось большое количество иммунных клеток крови. Во второй таких клеток оказалось в 10 раз меньше, в третьей группе белых кровяных клеток в стриатуме не обнаруживали вообще.
Это открытие сказало, что сфингомиелиназа вовлечена в процесс, но оставалось неясным, что за сигнал идёт от мозга к печени. По словам Хоги, после многих неудачных экспериментов, озарение пришло после его визита к коллеге и коллаборатору Дениелу Энтони, который познакомил его с концепцией экзосом – маленьких внеклеточных липидных пузырьков.
«Этот разговор стал «моментом «АГА!!!» в нашем исследовании», – говорит Хоги. Когда междисциплинарное взаимодействие состоялось, нашлись и более ранние статьи, в которых говорилось, что сфингомиелиназа необходима для формирования экзосом.
Дальнейшая роль экзосом в сигнальном процессе была показана изящным экспериментом. Через четыре часа после «травмы» головного мозга мыши, авторы брали экзосомы из крови и вводили ее в хвостовую вену другой, «нетравмированной мыши» вместе с подавляющим активность nSMase2 альтенузином – и «призыв» иммунных клеток всё равно работал.
Но и это ещё не всё. Авторы «распотрошили» везикулы и проанализировали вещества, которые транспортировались в печень, чтобы передать полноту команды. В экзосомах удалось обнаружить 10 ранее неизвестных белков и 23 микроРНК.
«Теперь, узнав о терапевтическом потенциала nSMase как мишени, мы работаем в тесном контакте с коллегами из фармацевтического отделения Университета Джонса Хопкинса, чтобы найти мощные ингибиторы фермента nSMase, которые могут быть разработаны для клинического применения», — говорит Хоги.
Текст: Алексей Паевский
Astrocyte-shed extracellular vesicles regulate the peripheral leukocyte response to inflammatory brain lesions
Alex M. Dickens, Luis B. Tovar-y-Romo, Norman J. Haughey et al
Sci. Signal. 04 Apr 2017:
Vol. 10, Issue 473, eaai7696
DOI: 10.1126/scisignal.aai7696
Powered by WPeMatico
