Терапевтический потенциал альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты при кардиоваскулярных заболеваниях

Дата: 04 мая 2017, 10:16

УДК 616.12-008.46

Введение

На сегодняшний день кардиоваскулярные заболевания (КВЗ) сохраняют свое значение как важнейшая причина смертности и летальности населения во многих странах мира (Roger V.L., 2015). КВЗ распространены преимущественно среди лиц пожилого и старческого возраста, что объясняет частое наличие коморбидных состояний у этих пациентов — артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), ожирения, облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей, ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности (СН), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и других, оказывающих непосредственное влияние на риск развития кардиоваскулярных осложнений и общую смертность в частности (Kosiborod M. et al., 2006; Rathore S.S. et al., 2006; Berezin A., 2016в). Ведение таких пациентов — непростая задача, требующая от врача индивидуального подхода к каждому больному, поиска оптимальных терапевтических решений. К сожалению, несмотря на все предпринимаемые усилия, применение зачастую нескольких классов препаратов, результат лечения этих пациентов не всегда такой, как хотелось бы. Возможно, потому, что не все назначаемые препараты воздействуют на первопричину патологического состояния, тогда как прицельное влияние именно на базовые процессы открывает наибольшие перспективы в лечении не только сердечно-­сосудистых, но и любых других заболеваний.

Так, оксидативный стресс является важнейшим фактором патогенеза широкого спектра патологий, включая многие КВЗ (различные формы ИБС, СН, фибрилляцию/трепетание предсердий), транзиторной ишемической атаки/мозгового инсульта, ХОБЛ, СД, АГ. Именно оксидативный стресс инициирует развитие и прогрессирование митохондриальных заболеваний, бронхолегочной дисплазии, ретинопатии, некротического энтероколита, идиопатической легочной АГ, атопии и многих других состояний. Кроме того, оксидативный стресс является одним из кондукторов физиологического старения и менопаузы. Согласно современным представлениям, оксидативный стресс как дисбаланс между продукцией и деградацией свободных форм кислорода играет важнейшую роль во многих физиологических состояниях (рост и созревание тканей, дифференцировка клеток, иммунный ответ) и базовых патологических процессов, таких как воспаление и репарация. При этом основной биологической ролью оксидативного стресса является обновление клеточных мембран, мембраноассоциированных рецепторов, ферментов, сигнальных молекул, ионных насосов и др. (Березин А.Е., 2013; 2015в).

Таким образом, достижение адекватного контроля над активностью активаторов и контррегуляторов оксидативного стресса могло бы стать существенным прорывом в профилактике и лечении КВЗ и метаболических заболеваний.

Действительно, в проведенных ранее исследованиях установлено, что экспрессия энзиматических и неэнзиматических прооксидантных систем существенно изменяется не только при физиологическом старении (Cao L. et al., 2004; Abidi P. et al., 2008), но и в результате воздействия предсуществующих традиционных факторов кардиоваскулярного риска или КВЗ (Березин А.Е., 2015а; Berezin A., 2016a; b). В этом контексте оксидативный стресс рассматривается как связующее звено между ключевыми факторами патогенеза КВЗ, поражением органов-мишеней, нарушением функционирования эндогенных репаративных сис­тем и клиническими исходами (Березин А.Е., 2015б; Mei Y. et al., 2015). Установлено, что интенсификация перекисного окисления структурных липидов клеточных мембран и связанная с этим продукция активных форм кислорода и свободных радикалов на фоне дефицита активности эндогенных антиоксидантных систем (NADPH-оксидазных, глутатион-, токоферол-, глутамат- и витамин С-зависимых редокс-систем) приводит к неоднозначным эффектам (Березин А.Е., 2014; 2015в). С одной стороны, способствует повышению обновления мембраноассоциированных ионных насосов и регулированию внутриклеточного ацил- и ацетилзависимого транспорта макроэргических молекул, а с другой — играет важную роль в индуцировании процессов апоптоза/некроза, формировании феноменов ишемии/реперфузии и дисфункции эндотелия, снижении биодоступности вазодилатирующих факторов (включая оксид азота), а также оказывает проко­агулянтный, провоспалительный и опосредованный пролиферативный эффекты за счет активации ядерного фактора транскрипции NK-kB (Березин А.Е., 2010; Silva F.S. et al., 2016; Touyz R.M. et al., 2016). Более того, между выраженностью дисфункции эндотелия, оксидативным стрессом и риском возникновения кардиоваскулярных событий в общей популяции и у пациентов с ранее документированными сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями (СД, метаболический синдром, абдоминальное ожирение) установлена тесная прямая взаимосвязь (Widlansky M.E. et al., 2003; Schalkwijk C.G., Stehouwer C.D.A., 2005; Bakker W. et al., 2009; Pareyn A. et al., 2013).

На протяжении длительного времени изучалась патофизиологическая роль и терапевтическая ценность антиоксидантных нутриентов и различных лекарственных средств, ингибирующих различные этапы эволюции оксидативного стресса при КВЗ (Bjørklund G., Chirumbolo S., 2016; Fitó M. et al., 2016; Weh K.M. et al., 2016; Whitehouse S. et al., 2016). Несмотря на то что клинические сведения оказались неоднозначными, идея применения антиоксидантов с целью улучшения клинических исходов при КВЗ остается весьма привлекательной.

Цель настоящего обзора литературы — обсуждение преимуществ и потенциальных возможностей альфа-липоевой кислоты у пациентов с документированными КВЗ.

Оксидативный стресс: дефиниция

Оксидативный стресс определяется как физиологический или патологический процесс, проявляющийся в дисбалансе между эндогенной продукцией оксидативных и антиоксидативных факторов, потенциально приводящий к повреждению мембран клеток и/или внутриклеточных органелл (Sies H., 1997). Оксидативный стресс является частью физиологических процессов (физиологическое старение, беременность, пубертат, рост и дифференцировка тканей, иммунный ответ), а также важнейшим компонентом ряда патологических состояний, таких как противоопухолевая активность, естественная цитотоксичность, гемокоа­гуляция, воспаление и др. (Gnudi L. et al., 2016; Kim D.I. et al., 2016; Regina C. et al., 2016; Zhu J. et al., 2016). Постулируется, что в физиологических условиях поддерживается равновесие (иногда достаточно условное) между антиоксидантными и прооксидантными системами организма. Основной биологической функцией оксидативного стресса является восстановление и обновление биологических мембран вместе с инкорпорированными в них ионными насосами, каналами и рецепторами. Кроме того, биологический синтез ряда важнейших метаболитов, таких как половые гормоны, невозможен без непосредственного участия этой сложной системы (Skibska B., Goraca A., 2015).

Основным результатом оксидативного стресса является накопление свободных радикалов (Koltover K.V., 2016), приводящих к окислению ненасыщенных жирных кислот в составе клеточных мембран, а также белков и ДНК (Menezo Y.J. et al., 2016). Морфологическим исходом окисления липидов клеточной стенки является формирование полярных каналов проницаемости, что повышает пассивную проницаемость мембраны для ионов Са2+, избыток которого депонируется в митохондриях, индуцируя ее дисфункцию (Chen Z. et al., 2016). Результатом этого процесса является дефицит продукции макроэргов. Это сопровождается активацией перекисного окисления, которая индицирует различные по тяжести поражения органов-мишеней через реализацию процессов ишемия/реперфузия, апоптоз/некроз. Таким образом, замыкается порочный круг в реализации оксидативного стресса (рисунок).

Терапевтический потенциал альфа липоевой (тиоктовой) кислоты при кардиоваскулярных заболеваниях

Рисунок. Порочный круг реализации оксидативного стресса

Оксидативный стресс, дисфункция эндотелия и поражение органов-мишеней

К настоящему времени установлено, что дисфункция эндотелия является фундаментальным фактором риска формирования и прогрессирования поражений органов-мишеней, а также триггерным и интегральным механизмом реализации микро- и макроваскулярных осложнений при КВЗ (Березин А.Е., 2010). Кроме того, дисфункция эндотелия как ранний этап возникновения КВЗ обладает чрезвычайно высоким прогностическим значением в отношении риска общей смерти и серьезных кардиоваскулярных и атеротромботических событий для широкой категории пациентов.

Предполагается, что оксидативный стресс существенно снижает биодоступность оксида азота (Redza-Dutordoir M., Averill-Bates D.A., 2016), ответственного за адекватную вазодилатацию, как путем непосредственной супрессии его образования эндотелио­цитами, так и путем повышения продукции супер­оксид- и пероксид анионов (Astuti R.I. et al., 2016). Последние способны быстро реагировать с оксидом азота и образовывать промежуточное соединение пероксинитрит (ONOO), модифицирующийся в пер­оксинитровую кислоту, которая, в свою очередь, образует гидроксильный радикал (О) (Byon C.H. et al., 2016). Эта реакция лежит в основе процессов окисления липидов мембран сосудистой стенки и форменных элементов крови. Более того, накопление в эндотелии эндоперекисей главным образом через ангиотензин II-опосредованную активацию мононуклеаров приводит к васкулярному ремоделированию, а сопутствующая активация локальной ренин-ангиотензиновой системы через мобилизацию молекул клеточной адгезии определяет возрастающий прокоагулянтный потенциал (Kurundkar A., Thannickal V.J., 2016). Кроме того, изменения клеточного состава атеромы, ассоциированные с преобладанием Th-1-зависимых клеток и активированных мононуклеаров, ассоциируется с гиперпродукцией ряда провоспалительных факторов (фактор некроза опухоли-α, интерферон-γ, интерлейкин-2β), хемокинов (фактор миграции моноцитов), цитокинов (RANTES), факторов роста (трансформирующий фактор роста-β), ферментов (матриксных металлопротеиназ, миелопероксидазы), которые оказывают негативное влияние на стабильность покрышки, способствует ее эрозированию, кальцификации. Тем самым дисфункция эндотелия поддерживается и усиливается (Lima V.V. et al., 2008; Kovacic J.C., Randolph G.J., 2011; Maziere C. et al., 2013; Hussain T. et al., 2016).

3435

Антиоксидантные свойства
альфа-липоевой кислоты

Основная биологическая роль альфа-липоевой кислоты заключается в модуляции активности некоторых митохондриальных ферментов цикла Кребса (Biewenga G.P. et al., 1997). За счет наличия в структуре молекулы хелатного комплекса альфа-липоевая кислота демонстрирует отчетливую активность как «ловушка» свободных радикалов (Singh U., Jialal I., 2008). Кроме того, альфа-липоевая кислота, демонстрируя выраженные амфифилические качества, является достаточно мощным эндогенным антиоксидантом, модулирующим клиренс других естественных антиоксидантов — токоферола и витамина С — и повышающим утилизацию глюкозы (Packer L. et al., 1995; Segall A. et al., 2004).

В ряде ранних исследований выявлено снижение циркулирующего и/или внутриклеточного уровня альфа-липоевой кислоты при целом ряде КВЗ и СД (Wollin S.D., Jones P.J.H., 2003). В последующем установлено, что дотация альфа-липоевой кислоты не только восстанавливает активность эндогенных антиоксидантных систем, но и способствует улучшению вазоактивных качеств эндотелия, что определило повышенный интерес к терапевтическим возможностям этого антиоксиданта (Anto S.K. et al., 2016; Derosa G., et al., 2016; Huerta A.E. et al., 2016).

Альфа-липоевая кислота при асимптомном атеросклерозе и ИБС

Существуют доказательства того, что альфа-липоевая кислота способна существенно снижать эндогенную продукцию ряда свободных радикалов в атеросклеротической бляшке и субинтиме коронарных артерий, что способствует повышению механических качеств сосудистой стенки, снижению уязвимости покрышки атеромы и реверсии выраженности дисфункции эндотелия (Catapano A.L. et al., 2000; Wollin S.D., Jones P.J.H., 2003; Sadowska-Bartosz I., Bartosz G., 2014). Уменьшая ангиотензин II-индуцированную активацию мононуклеаров и Т-лимфоцитов в атероме, альфа-липоевая кислота принимает активное участие в стабилизации ее покрышки и снижении прокоагулянтного потенциала на ее поверхности (Ying Z. et al., 2010). Последний эффект частично реализуется за счет супрессии ядерного фактора транскрипции, контролирующего экспрессию генов провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул (Rideout T.C. et al., 2015).

В ряде экспериментальных и клинических исследований использование альфа-липоевой кислоты ассоциировалось с умеренным гиполипидемическим эффектом, преимущественно связанным со снижением пула общего холестерина (ХС) и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а также повышением ХС липопротеидов высокой плотности, апо-А липопротеина (Кирієнко Д.В. та співавт., 2002; Kim D.C. et al., 2013; Carrier B. et al., 2014). Не исключено, что дефицит альфа-липоевой кислоты может отражаться на избыточной продукции мелких плотных липопротеидов, обладающих чрезвычайно высокой проатерогенной активностью (Zhang W.-J. et al., 2008). Вероятно, дотация альфа-липоевой кислоты может способствовать не только нормализации липидного профиля плазмы крови, но и улучшению функционирования эндогенных антиатерогенных систем, восстановлению чувствительности тканей к инсулину за счет реверсии гипергликемии (Большова О.В. и соавт., 2010; 2011).

В некоторых экспериментальных исследованиях получены достоверные доказательства повышения выживаемости клеток ишемизированного миокарда при использовании в качестве цитопротектора альфа-липоевой кислоты (Frank A. et al., 2012; Ozbal S. et al., 2012; Cheserek M.J. et al., 2016). Кроме того, блокируя ранний внутриклеточный кальциевый ток после восстановления кровотока в инфарктзависимой артерии, альфа-липоевая кислота проявляла достаточно высокий антиаритмический потенциал (Aiello E.A. et al., 1995; Frank A. et al., 2012), антиишемическую активность и предотвращала наступление феномена «no-reflow», то есть повреждения микрососудистого русла даже после длительной ишемии (Dudek M. et al., 2014).

Альфа-липоевая кислота, активируя внутриклеточные Akt/фосфоинозитол-3-киназазависимые сигнальные системы, способна индуцировать экспрессию специфических цитопротекторных генов и предотвращать снижение эффективной продукции АТФ через супрессию провоспалительных генов (Deng C. et al., 2013). Действительно, в экспериментальной модели мио­кардиальной ишемии альфа-липоевая кислота обеспечивала уменьшение размеров зоны инфаркта, сохранение насосной функции сердца посредством индукции синтеза ряда эндогенных антиоксидантов (глутатиона и супероксиддисмутазы) (Ozbal S. et al., 2012; Tian Y.-F. et al., 2013). Последние, как известно, являются ключевыми игроками в энзиматической защите ионных насосов и стабильности клеточных мембран (Tian Y.-F. et al., 2013). Таким образом, альфа-липоевая кислота обладает благоприятными протекторными эффектами в отношении сосудистого эндотелия и покрышки атеромы, что может быть применимо у пациентов с атеросклерозом, в том числе асимптомным.

АГ

Патогенетическая значимость оксидативного стресса в индукции дисфункции эндотелия при АГ у пациентов как с сопутствующими коморбидными метаболическими состояниями (СД, метаболический синдром), так и без таковых считается установленной (Heitzer T. et al., 2001). Альфа-липоевая кислота продемонстрировала вазопротекторную активность при АГ, тесно связанную с уменьшением накопления в сосудистой стенке активированных макрофагов, снижении темпов аккумуляции недоокисленных липидов, супрессией продукции провоспалительных цитокинов. Результатом такой активности является реверсия дисфункции эндотелия и тенденция к нормализации уровня системного АД (Vasdev S. et al., 2000; Takaoka M. et al., 2001; Zhang W.-J., Frei B., 2001; Lee S.R. et al., 2006; Leong J. et al., 2007; Sena C.M. et al., 2008; Gomes M.B., Negrato C.A., 2014). В клинических условиях добавление альфа-липоевой кислоты к ингибитору ангиотензинпревращающего фермента квинаприлу значительно повысило антигипертензивный, антипротеинурический и вазопротекторный эффекты последнего у пациентов с ранними стадиями диабетической нефропатии (Rahman S.T. et al., 2012). Примечательно, что альфа-липоевая кислота способна существенным образом улучшать механические свойства эндотелия и способствовать реверсии дисфункции эндотелия независимо от своего антигипертензивного эффекта (Scaramuzza A. et al., 2005).

Предполагается, что альфа-липоевая кислота может рассматриваться в качестве молекулярного модулятора миокардиальной функции, предотвращая повреждение митохондрий и восстанавливая эффективность митохондриальной продукции АТФ (McMackin C.J. et al., 2007; Shay K.P. et al., 2009; Kizhakekuttu T.J., Widlansky M.E., 2010). В целом терапевтический потенциал альфа-липоевой кислоты при АГ выглядит оптимистично, хотя специально спланированные рандомизированные клинические исследования могут еще более расширить имеющиеся позитивные данные.

Альфа-липоевая кислота и СН

Митохондриальная дисфункция рассматривается как один из центральных молекулярных механизмов, определяющих фенотипическую особенность СН, непосредственно влияющих на ее естественное течение (Sawyer D.B., 2011; Ardehali H. et al., 2012; Bayeva M. et al., 2013). Хотя при различных формах (ишемических и неишемических) уровень экспрессии микро-РНК антиоксидантов (токоферола, глутатиона) обычно повышен, многочисленные исследователи отмечают существенный дисбаланс между активностью генов, кодирующих экспрессию оксидантных факторов по сравнению с антиоксидантными (Padmalayam I., 2012; Pinti M.V. et al., 2016). Во всяком случае в экспериментальной модели СН получены доказательства тесной связи между выраженностью митохондриальной дисфункции, внеклеточным фиброзом и снижением сократимости миокарда (Li C.-J. et al., 2012; Packer L., Cadenas Е., 2011). Альфа-липоевая кислота в предварительных исследованиях оказалась способна поддерживать сократимость миокарда преимущественно за счет стимуляции экспрессии цитопротекторных генов, супрессии апоптоза кардиомиоцитов и реверсии внутриклеточного ацидоза (Cao Z. et al., 2003; Li C.-J. et al., 2009; Subramanian S. et al., 2010; Huk-Kolega H. et al., 2011). Благодаря этим качествам альфа-липоевая кислота продемонстрировала свою способность предотвращать формирование и прогрессирование левожелудочковой дисфункции у пациентов с СД (Hegazy S.K. et al., 2013). В целом возможности альфа-­липоевой кислоты как цитопротектора при СН различной этиологии еще недостаточно четко определены, и ее потенциал требует дальнейшего изучения.

Альфа-липоевая кислота
и диабетическая нейро- и ангиопатия

Эффективность длительного (от 6 мес до ≥2 лет) клинического применения альфа-липоевой кислоты при диабетической нейропатии и ангиопатии тестировалась в ряде специально спланированных рандомизированных исследований (ALADIN I, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, SYDNEY, DEKAN, NATHAN II). Доказано, что препарат существенно редуцирует выраженность и частоту рецидивов основных сенсорных признаков нейропатического синдрома, включая боль и онемение. Кроме того, альфа-липоевая кислота позитивно влияет на кардиоваскулярную автономную нейропатию и способствует улучшению показателей вариабельности сердечного ритма (Ruhnau K.J. et al., 1999; Ziegler D. et al., 1999; Ефимов Д.С. и соавт., 2000; Ametov A.S. et al., 2003). Более того, метаанализ четырех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY, NATHAN II), суммарно включающий >1 тыс. пациентов, подтвердил эти результаты (Ziegler D. et al., 2004). Данные клинических исследований обнадеживающие, поскольку неврологический дефицит и кардиоваскулярная автономная нейропатия являются главными факторами риска развития микро- и макроангиопатии, диабетической стопы и кардиоваскулярной смерти.

Особенности дозирования
альфа-липоевой кислоты

Альфа-липоевую кислоту чаще всего назначают внутрь по 600 мг 1 раз в сутки натощак. Данная дозировка по результатам исследований показала наилучшее сочетание эффективности и переносимости, поскольку обычно хорошо переносится даже при длительном применении. Проведение ежедневных внутривенных инфузий 24 мл препарата (600 мг альфа-липоевой кислоты), разведенного в 250 мл физиологического раствора, в начальный период лечения является крайне необходимым для достижения более раннего ответа на терапию. Причем оптимальная длительность внутривенных инфузий составляет 14–21 день. В последующем рекомендован переход на пероральный прием альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут. Необходимо также отметить, что альфа-липоевая кислота оказывает дозозависимый эффект и в случае тяжелой патологии может назначаться в более высокой дозировке — 1200 мг/сут. Одной из важных особенностей применения препарата в растворе является его светочувствительность, что требует использования светозащитных пакетов. Кроме того, инъекционный раствор альфа-липоевой кислоты несовместим с раствором глюкозы, раствором Рингера и с комплексами ионов металлов (например с цисплатином). В целом нежелательные побочные реакции при внутривенном или пероральном введении препарата возникают редко, обычно проходят самостоятельно и не требуют специфической симптоматической терапии.

Заключение

Альфа-липоевая кислота является эффективным цитопротектором, известным, прежде всего, как неотъемлемая часть терапии больных СД. Кроме того, альфа-липоевая кислота доказала свои протекторные свойства в отношении КВЗ, проявлявшиеся в виде предотвращения кардиоваскулярного ремоделирования, кардиальной вегетативной дисфункции и дисфункции эндотелия. Потенциальные возможности этого цитопротектора достаточно четко определены результатами экспериментальных исследований. В то же время клинический потенциал альфа-липоевой кислоты в лечении пациентов с КВЗ требует дальнейшего изучения в рамках специально спланированных клинических исследований, а также в рутинной клинической практике. О том же, что потенциал у альфа-липоевой кислоты есть, и он широк, красноречиво свидетельствуют имеющиеся данные.

Список литературы — http://www.umj.com.ua

Терапевтичний потенціал альфа-ліпоєвої (тіоктової) кислоти при кардіоваскулярних захворюваннях

О.Є. Березін

Резюме. Огляд присвячено ролі оксидативного стресу при кардіоваскулярній патології та терапевтичному значенню альфа-ліпоєвої кислоти в модуляції клінічних наслідків у пацієнтів із документованими серцево-судинними захворюваннями. Розглянуто дискутабельні питання щодо патогенезу дисфункції ендотелію судин і значення цитопротекторів у відновленні механічних властивостей судинної стінки. Обговорюються особливості призначення альфа-ліпоєвої кислоти при різних кардіоваскулярних захворюваннях. Наведено дані рандомізованих клінічних досліджень, присвячених ролі альфа-ліпоєвої кислоти щодо запобігання прогресуванню кардіоваскулярних захворювань, особливо при їх поєднанні з різними коморбідними станами, такими як цукровий діабет та нефропатія.

Ключові слова: кардіоваскулярні захворювання, цукровий діабет, оксидативний стрес, цитопротектори, альфа-ліпоєва кислота.

 

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный
медицинский университет,
кафедра внутренних болезней № 2

Получено 03.05.2017

Powered by WPeMatico

Яндекс.Метрика